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• 產(chǎn)品描述： CFI-400945是一種具有口服活性的、有效的、選擇性的PLK4抑制劑，Ki值為0.26 nM。

• 靶點： PLK4(Cell-free assay):2.8 nM; TrkA(Cell-free assay):6 nM; TrkB(Cell-free assay):9 nM; Tie-2(Cell-free assay):22 nM; Aurora B(Cell-free assay):98 nM;Aurora A:140 nM;PLK

• 體外研究：
  CFI-400945是有效的、具有口服活性的抗腫瘤試劑，IC50和Ki分別為2.8 nM和0.26 nM。在CFI-400945的濃度為50 μM時，對PLKs 1-3沒有顯著的抑制作用。CFI-400945可以顯著減弱乳腺癌細胞系以及其他腫瘤細胞系的生長。CFI-400945在細胞中選擇性地抑制PLK4，但對其他激酶如AURKB、TRKB、TRKA及Tie2/TEK等（在290種激酶中，只對其中10種激酶具有超過50%的抑制作用）也具有一定活性。CFI-400945所引起的胞質(zhì)分裂失敗和多倍化說明，在癌細胞系中細胞死亡可能部分通過對AURKB的抑制而實現(xiàn)。CFI-400945對PLKs 1-3沒有顯著抑制作用，IC50s > 50 μM。[2]。經(jīng)CFI-400945處理過的癌細胞將出現(xiàn)中心粒復制調(diào)節(jié)異常、有絲分裂缺陷以及細胞死亡

• 體內(nèi)研究：
  CFI-400945在乳腺癌移植瘤模型中耐受良好，特別是在具有腫瘤抑制子PTEN缺陷的物種中。在結(jié)腸癌小鼠模型中，進行CFI-400945的間歇性口服給藥后，能有效地抑制HCT116腫瘤的生長。在口服后，CFI-400945能快速地被吸收，在血漿中達到的最大濃度為0.25-11.68 μg/mL（給藥濃度3.75-104 mg/kg）。CFI-400945可抑制很多類型的腫瘤的生長，可能在晚期腫瘤的臨床治療中發(fā)揮有效作用。小鼠口服有效劑量的CFI-400945后，CFI-400945在血漿中的水平持久，能在24小時內(nèi)保持在其EC50（細胞中抑制PLK4自我磷酸化的半最大抑制的濃度）和GI50水平之上。此外，CFI-400945的抗腫瘤活性具有濃度依賴性

• 細胞實驗： Cell lines: MDA-MB-468, MCF-7, HCC1954, MDA-MB-231, SKBr-3, Cal-51, 和 BT-20 乳腺癌細胞 Concentrations: 10 nM-50 μM Incubation Time: 5 d Method: 將MDA-MB-468, MCF-7, HCC1954, MDA-MB-231, SKBr-3, Cal-51,和 BT-20乳腺癌細胞分別以3000, 4000, 4000, 2500, 4000, 3000, 6000/80 μL的密度接種于96孔板，在37℃、5% CO2的條件下培養(yǎng)24小時。將化合物用100% DMSO配制為濃度為10 mM的儲存液，然后用DMEM細胞培養(yǎng)基（含10% FBS）進行稀釋，稀釋至50 nM-250 μM。然后吸取每組濃度的一部分加入到80μL的接種細胞中，化合物終濃度為10 nM-50 μM。孵育5天后，小心地移除培養(yǎng)基，并每孔加入50 μL預冷的10%TCA，對細胞進行原位固定，在4℃下孵育30分鐘。然后用水沖洗5次，空氣干燥5分鐘。再每孔加入50 μL 0.4% (w/v)SRB溶液（配制于1% (v/v) acetic acid），室溫孵育30分鐘。然后用1% acetic acid洗滌4此，移除未結(jié)合的SRB，空氣干燥5分鐘。將SRB溶解于100 μL 10 mM Tris（pH 10.5）/孔，在570 nm處測得吸收光值

• 動物實驗： Animal Models: Adult female athymic CD1 nude mice Dosages: 10 mg/kg Administration: 口服填喂法

• 參考文獻：
  1. Sampson PB, et al. The discovery of Polo-like kinase 4 inhibitors: identification of (1R,2S).2-(3-((E).4-(((cis).2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl). 1H.indazol-6-yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one (CFI-400945) as a potent, orally active antitumor agent. J Med Chem. 2015, 58(1):147-69. 2. Yu B, et al. Drug discovery using spirooxindole cores: Success and Challenges [corrected]. Eur J Med Chem. 2015, 95:35-40. 3. Mason JM, et al. Functional characterization of CFI-400945, a Polo-like kinase 4 inhibitor, as a potential anticancer agent. Cancer Cell. 2014, 26(2):163-76.

• 溶解性： Soluble  in  DMSO、Ethanol

• 保存條件： -20℃

• 配置溶液濃度參考：
  

  	1mg	5mg	10mg
  1 mM	1.87 ml	9.352 ml	18.704 ml
  5 mM	0.374 ml	1.87 ml	3.741 ml
  10 mM	0.187 ml	0.935 ml	1.87 ml
  50 mM	0.037 ml	0.187 ml	0.374 ml

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本計算器可幫助您計算出特定溶液中溶質(zhì)的質(zhì)量、溶液濃度和體積之間的關系，公式為：

質(zhì)量 (mg) = 濃度 (mM) x 體積 (mL) x 分子摩爾量 (g/mol)

• pg ng μg mg g kg =
  fM pM nM μM mM M *
  nL μL mL L *